Die Simpsons aus Springfield sind eine normale amerikanische Familie. Vater Homer Jay Simpson arbeitet in einem Atomkraftwerk, Mutter Marge ist Hausfrau. Sie haben drei Kinder: den zehnjährigen missratenen Sohn Bart, dessen intellektuelle jüngere Schwester Lisa und das ständig nuckelnde Baby Maggie.
Homer, ein im Prinzip gutherziger, aber fauler und verfressener Dussel, ist übergewichtig und genau zwei Haare von einer Glatze entfernt. Marge trägt eine blaue Turmfrisur und verzweifelt regelmäßig an den infantilen Ideen ihres Gatten.
Bart kommt ganz nach dem Vater, der ihn, wenn der Sohn es wieder übertrieben hat, kräftig würgt. Lisa spielt Saxophon, liebt Kultur und wünschte sich, dass jemand in der Familie sie versteht. Und Maggie ist möglicherweise hochbegabt, aber vorläufig ganz damit beschäftigt, auf Knien zu laufen und alle zwei Meter vornüber zu fallen.
Ach ja, und alle sind gelb, wie auch fast alle anderen Figuren in der Serie.
Nebenan wohnt Familie Flanders, die so fromm ist, dass es selbst den Prediger Reverend Timothy Lovejoy nervt. Das Atomkraftwerk gehört dem skrupellosen Charles Montgomery 'Monty' Burns, für den der Homosexuelle Waylon Smithers als fähiger, aber unterwürfiger Assistent arbeitet.
In der Bar von Moe Szyslak trifft sich Homer mit seinen Kollegen Lenny Lennard und Carl Carlson sowie dem freundlichen Alkoholiker Barney Gumble. Der Inder Apu Nahasapeemapetilon betreibt den Kwik-E-Mart und wird Vater von Achtlingen.
Fat Tony, bürgerlich Anthony D'Amico, ist der örtliche Mafiachef. Polizeichef von Springfield ist der dicke Chief Wiggum, dessen zurückgebliebener Sohn Ralph ein Mitschüler von Lisa ist.
Bart geht mit seinem besten Freund Milhouse Van Houten in die Klasse von Edna Krabappel, die zeitweise ein Verhältnis mit Rektor Seymour Skinner hat, was dessen Mutter Agnes gar nicht gern sieht.
Der Schotte Willie arbeitet als Hausmeister in der Schule, der Kiffer Otto fährt den Schulbus. Der größte Schläger ist Nelson Muntz, dessen schadenfrohes 'Ha-ha' über den Schulhof schallt.
Die Zwillinge Patty und Selma Bouvier sind die beiden chronisch schlechtgelaunten Schwestern von Marge, die Homer auf den Tod nicht ausstehen können.
Die Simpsons haben zwei Haustiere: den Hund Knecht Ruprecht und die Katze Schneeball. Barts Idol ist der jüdische Fernsehclown Krusty, dessen genialer, aber krimineller Partner Sideshow-Bob die meiste Zeit im Gefängnis verbringt. Kent Brockman ist Nachrichtensprecher beim Lokalsender Channel 6.