Eine New Yorker FBI-Einheit spürt Vermisste auf. Akribisch rekonstruiert sie dafür die letzten Stunden vor dem Verschwinden, sammelt Indizien, recherchiert im Umfeld der Verschwundenen und muss herausfinden, ob sie abgehauen sind, entführt oder ermordet wurden. Jack Malone leitet die Einheit, seine Mitarbeiter sind Samantha Spade, Vivian Johnson, Danny Taylor und Martin Fitzgerald.

Jack Malone:
Er ist der Abteilungsleiter der Missing Person Squad. Er besitzt einen starken Charakter und handelt aufgrund dessen auch oft nicht regelkonform. Er behält jedoch ständig das Ziel vor Augen, die vermisste Person zu finden. Außerdem trifft er meist intuitive Entscheidungen, was seine Vorgesetzten oft nicht befürworten.
Dennoch besitzt er großen Respekt und Achtung innerhalb des FBI und der Abteilung, auch wenn er mitunter den Chef geben muss. Sein Privatleben läuft oft sehr turbulent ab. Noch während seiner Ehe hatte Malone eine Affäre mit Samantha Spade. Er kehrte jedoch wieder zu seiner Frau zurück und quittierte den Job, um seiner Familie nach Chicago zu folgen – er hat zwei Kinder.
In dieser Zeit übernahm Viviane Johnson seinen Posten. Malones Rückkehr führte deshalb zu einer kurzfristigen Verstimmung zwischen ihnen. In der dritten Staffel ließ seine Frau sich von ihm scheiden und erhielt das Sorgerecht für die beiden Töchter.
Als Kind fand Jack seine Mutter, nachdem diese Selbstmord begangen hatte, weshalb er ständige Schuldgefühle hat. Die Beziehung zu seinem Vater, einem Soldaten, war lange belastet. Als dieser jedoch an Alzheimer erkrankt und sein Sohn sich um ihn kümmern muss, kommen sie sich vor seinem Tod wieder näher.

Samantha Spade:
Sie stammt aus eher ärmlichen Verhältnissen und wuchs in einem Trailer Park auf. Sie ist eine gefühlsbetonte Person, versucht aber nach Außen Stärke zu demonstrieren. Besonders Fälle, in die Kinder verwickelt sind, gehen ihr daher sehr nahe.
Sie hatte eine Affäre mit Jack Malone, die bereits vor der ersten Episode beendet war. Zu Beginn der dritten Staffel beginnt sie eine Beziehung mit Martin, die aber an ihrer Beziehungsangst scheitert.

Vivian Johnson
Sie ist der ruhende Pol in Malones Team. Sie ist als einzige verheiratet und hat einen Sohn. Kurzfristig wird sie auch Leiterin der Abteilung, als Jack sich zu seiner Familie nach Chicago versetzen lässt.
Vivian besitzt als Mutter besonderes Einfühlungsvermögen und ist die einzige, die Jack offen auf Fehler ansprechen kann. Außerdem ist sie äußerst talentiert im Verhandeln und bleibt in den richtigen Situationen kühl. Sie hat ein Herzleiden, während deren Behandlung sie nicht mehr arbeiten durfte und von ihren Kollegen zu Hause angerufen wurde und ihnen so bei der Bewertung schwieriger Situationen half.

Danny Taylor
Er hat genau wie der Rest des Teams einen starken Charakter. Seine Familie emigrierte aus Kuba in die USA. In seiner Kindheit hatte er Kontakt mit Kriminalität und Gangs. So war sein Bruder mehrere Jahre im Gefängnis, was Danny veranlasste, jeden Kontakt zu ihm abzubrechen und seinen Namen zu ändern.
Später versöhnten sie sich, doch der Bruder, mittlerweile entlassen, verheiratet und Vater, geriet wieder auf die schiefe Bahn. Aufgrund seines persönlichen Hintergrunds beweist Danny besonders in Gesprächen mit mittellosen Menschen und Jugendkriminellen großes Gefühl.
Ein absolviertes Jura-Studium scheiterte daran, dass er am Tag der Abschlussprüfung betrunken von der Polizei aufgegriffen wurde, nachdem er einen Verkehrsunfall verursacht hatte und so nie die Prüfung ablegen konnte. Zu diesem Zeitpunkt war Danny Alkoholiker, doch hat er dies heute schon lange hinter sich gelassen.

Martin Fitzgerald
Er kommt zu Beginn neu in das Team. Sein Vater Victor Fitzgerald ist Vizedirektor des FBI, was bei Martin den Glauben hervorruft, sich besonders beweisen zu müssen. Zunächst herrscht ein starkes Konkurrenzdenken zwischen ihm und Danny, doch schon bald wird daraus eine innige Freundschaft.
Früh ist erkennbar, dass sich Martin zu Samantha hingezogen fühlt.
Die beiden beginnen eine Beziehung, die aber an Samanthas Bindungsproblemen scheitert. Später wird Martin angeschossen und kann die Schmerzen nur mit regelmäßigem Einsatz von Medikamenten bekämpfen.
Hieraus resultiert eine Abhängigkeit. Diese wird von seinen Kollegen Danny Taylor und Samantha Spade entdeckt und er beginnt diese zu überwinden.

Elena Delgado
Sie kam erst später neu ins Team. Anfangs hatte sie Probleme zu verstehen, dass es beim FBI nicht so „gewalttätig“ zugeht wie im Streifendienst bei der New Yorker Polizei. Elena hat eine sechsjährige Tochter Sofie, deren Vater getrennt von Sofie und Elena lebt und liefert sich immer wieder zunächst kleiner Scharmützel mit Elena um das Sorgerecht über Sofia.
Sofias Vater arbeitet gleichfalls beim FBI und ist seit Jugendtagen mit Elenas Kollegen Danny befreundet. Dies führt dazu, daß beide Elternteile versuchen, Danny als Zeuge für die eigenen Qualitäten und die mangelhafte Eignung des jeweils Anderen als Erziehungsperson für Sofia einzuspannen.
Die schmutzige Schlacht um Sofia spitzt sich immer weiter zu, bis ein entlassener Sträfling - zunächst noch im Auftrag von Sofias Vater - das Kind entführt und versteckt hält, so daß Elenas Privatleben die halbe Abteilung nunmehr in offizieller Funktion beschäftigt.
Über Elenas Ex-Partner und Vater ihrer Tochter haben sich Danny und Elena schon viele Jahre vor ihrem Eintritt ins FBI kennen- und schätzen gelernt. Im Verlauf der Zusammenarbeit entwickelt sich eine tiefe Liebe zwischen Elena und Danny.

Anthony LaPaglia (John Michael 'Jack' Malone) ● Poppy Montgomery (Samantha Spade) ● Marianne Jean-Baptiste (Vivian Johnson) ● Enrique Murciano (Danny Taylor) ● Eric Close (Martin Fitzgerald) ● Roselyn Sanchez (Elena Delgado)